《隋书·列传第一·文献独狐皇后传》记载，独孤伽罗嫁给杨坚时才14岁，当时杨坚17岁，二人感情甚笃，“高祖与后相得，誓无异生之子”，独孤伽罗也非常贤惠，“后初亦柔顺恭孝，不失妇道”，“后每谦卑自守，世以为贤”，受到人们称赞。

《周书·列传·卷十六·独孤信传》记载，独孤信因为牵连到大冢宰赵贵谋逆事件，被晋国公宇文护逼迫自尽。因而独孤伽罗全身心地辅佐杨坚，参与政治。当周宣帝死后，杨坚掌握朝政，独孤伽罗让人给杨坚捎信：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之！”，于是杨坚才逼迫周静帝禅位，得以建立隋朝，而独孤伽罗也被立为皇后。

独孤皇后对内夫妻恩爱，养育有十个儿女，对外则尽力辅佐隋文帝，独孤皇后通晓经史，信仰佛教，积极参与朝政，《隋书》记载“后每与上言及政事，往往意合，宫中称为‘二圣’。”从而和隋文帝一起开创“开皇盛世”，可以说独孤伽罗功不可没。

独孤伽罗性格善妒，因而宫中很少有嫔妃敢亲近隋文帝。有一次例外，北周重臣尉迟迥因反抗杨坚被杀，孙女被收在宫中，尉迟氏颇有美色，隋文帝在仁寿宫看到非常喜爱，便宠幸了尉迟氏。独孤皇后便趁隋文帝在朝廷听政的时候，让人暗地杀了尉迟氏。隋文帝知道后大怒，又不能发作，于是气得连皇帝都不做了，单骑出走。

《隋书》记载：上由是大怒，单骑从苑中而出，不由径路，入山谷间二十余里。高颎、杨素等追及上，扣马苦谏。上太息曰：“吾贵为天子，而不得自由！”